INFLAMA:

Los diferentes mediadores pueden pertenecer al grupo de:

–        Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina

–        Derivados del Ac. Araquidónico: Leucotrienos, Lipoxinas, Prostaglandinas, Tromboxanos

–        Citocinas

Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su importante acción sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en gránulos, dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen desgranulación, en respuesta a diferentes tipos de estímulos:

• Daño físico, como traumatismo, frío o calor;
• Unión de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas;
• Unión de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);
• Proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos;
• Neuropéptidos (por ejemplo, la sustancia P;
• Citoquinas (IL-1, IL-8).

Los derivados del ácido araquidónico (también denominados eicosanoides) sirven como señales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biológicos, entre ellos la inflamación y la hemostasia. Sus efectos principales son:

–        Prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre.

–        Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

–        Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria.

–        Leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho más potentes que la histamina).

–        Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrófilos.

Citocinas Proinflamatorias. Las principales citocinas que participan en los acontecimientos celulares y moleculares asociados con los fenómenos inflamatorios son la IL-1, IL-6, TNF-alfa. Otra importante citocina proinflamatoria es el IFN-gamma, producido por linfocitos Th1 en las respuestas inmunes específicas y por células NK activadas.

Citocinas Inmunosupresoras .Las citocinas con actividad antinflamatoria e inmunosupresora inhiben el crecimiento celular o suprimen la secreción de otras citocinas. Entre ellas se encuentran la IL-4, IL-13 e IL-10, que activan las acciones de los linfocitos B a la vez que inhiben las respuestas inflamatorias. También se incluye en este apartado el TGF-beta que, inhibe el crecimiento y la función de muchos tipos celulares, la síntesis de determinadas citocinas y la actividad citotóxica natural y específica.

Las reacciones de hipersensibilidad son procesos patológicos que resultan de las interacciones específicas entre antígenos (Ag) y anticuerpos (Ac) o linfocitos sensibilizados.

El término  Hipersensibilidad se refiere a la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos, que causan inflamación tisular y malfuncionamiento orgánico.

Gell y Coombs clasificaron los mecanismos inmunopatogénicos o reacciones de  Hipersensibilidad en 4 tipos, en cada uno de ellos participan de forma secuencial diferentes tipos de células y mediadores solubles.

-       Hipersensibilidad Tipo I (Alergias): Este tipo de hipersensibilidad está producida por una reexposición a un alérgeno, produciendo con ello una gran cantidad de IgE. Estas últimas se unirán a la membrana de ciertas células como los macrófagos gracias al receptor de Fc. Cuando existe una exposición subsecuente provoca la desgranulacion de estas células, liberando mediadores farmacológicamente activos como la histamina, bradicinina y serotonina, provocando vasodilatación y contracción en el musculo liso vascular.

-       Hipersensibilidad Tipo II (anticuerpo dependiente): En esta es necesaria la presencia de anticuerpos, los cuales se unirán a los antígenos que se encuentran en la superficie celular. Este complejo antígeno-anticuerpo serán reconocidas por células como los macrófagos y células dentríticas, las cuales presentaran el complejo a los linfocitos B para la producción de anticuerpos IgG e IgM. Estos últimos activaran la vía clásica del complemento llevando a las células a lisis y muerte. También se activan  los linfocitos NK y algunos macrófagos, los cuales provocarán la fagocitosis de las células.

-       Hipersensibilidad Tipo III (enfermedad de complejo inmune): son reacciones dadas por complejos inmunes solubles conformados principalmente por anticuerpos IgG e IgM. Estos van a ser depositados en varios tejidos para así activar la vía del complemento y llevar a las distintas células infectadas a la muerte y lisis celular. La formación de estos complejos inmunes está dada por dos fases: la primera consta de la unión de los anticuerpos a los antígenos, formando complejos de tamaño pequeño; después inicia la segunda fase donde los complejos empiezan a tornarse de mayor tamaño, para finalmente eliminarse del cuerpo. Sin embargo cuando no hay crecimiento de estos complejos y se quedan estancados en la fase 1, se esparcen y almacenan en tejidos especiales como los riñones y las articulaciones, produciendo enfermedades como la glomerulonefritis y la artritis reumatoide.

-       Hipersensibilidad Tipo IV (citotóxica o retardada): Esta producida por la presentación de los antígenos a los linfocitos T CD8 y T CD4 por medio de macrófagos, los cuales liberarán IL-12 provocando una proliferación de Linfocitos T. La acción del linfocito CD8 será la destrucción de las células diana. Mientras que la principal acción de los linfocitos CD4 será la producción de IL-2 e interferón gama, lo cual provocará una mayor producción de citocinas y así mediar la respuesta inmune. Los macrófagos producen por sí mismos algunas enzimas hidrolíticas, por lo cual actuaran como fagocitos transformándose a células gigantes multinucleadas.

ALERGIA

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA

Las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE y mastocitos constan de una reacción inmediata, en la que predominan las respuestas de los vasos y el musculo liso a los mediadores, y una reacción caracterizada por migración leucocitaria e inflamación. Los cambios vasculares iniciales que tienen lugar durante las reacciones tempranas se manifiestan por la reacción de habones y eritema ante la presencia intradérmica del alérgeno. Esto se debe a la síntesis y liberación de PGI2, NO y PAF por parte del endotelio ante la presencia de la activación de los mastocitos. La reacción de habones y eritema inmediato se sigue entre 2 y 4 horas después de una reacción tardía caracterizada por la acumulación de leucocitos inflamatorios tales como neutrófilos, basófilos, eosinofilos y linfocitos Th2. Los gránulos de los mastocitos contienen citosinas, entre ellas TNF que puede potenciar la expresión de moléculas de adhesión leucocitica, como selectina E e ICAM-1 en las células endoteliales, Los eosinofilos y los linfocitos Th2 expresan receptores para muchas citosinas como eotaxina y MCP-5, esto explica que se dirijan hacia los lugares donde se producen dichas sustancias.

PREDISPOSICIÓNGENÉTICA A LA HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA.

La tendencia a producir IgE depende de la herencia de varios genes, a menudo, las concentraciones excesivamente altas de IgE y la atopia asociada se concentran en familias. Se han identificado loci o genes que pueden intervenir en la alergia. Como en 5q32 que codifica para el receptor adrenérgico beta 2 que regula la contracción del musculo liso arterial y bronquial; 6p que contiene los genes para el CPH de clase II, cuyos alelos pueden regular la sensibilidad de los linfocitos T a los alérgenos; 11q13 que codifica para la cadena beta de FcεRI que es el receptor de IgE de los mastocitos; o en 12q que codifica para la síntesis de interferón gamma que se opone a las acciones de IL-4.

ENFERMEDADES ALÉRGICAS HUMANAS

La desgranulación de los mastocitos es un componente central de todas las enfermedades alérgicas, de modo que sus manifestaciones clínicas y anatomopatológicas dependen de los tejidos en que los mediadores de los mastocitos ejercen sus efectos y de la cronicidad del proceso inflamatorio resultante. El lugar de contacto con el alérgeno determina los órganos o tejidos implicados. Por ejemplo, los antígenos inhalados producen rinitis o asma, los ingeridos suelen causar vómitos o diarrea y los inyectados provocan efectos circulatorios sistémicos. La gravedad de las manifestaciones depende de las concentraciones de mastocitos en los distintos órganos diana.

Algunas reacciones de hipersensibilidad son: Anafilaxia sistémica, está caracterizada por edema en muchos tejidos y un descenso de la presión arterial debido a vasodilatación, el antígeno se introduce por inyección, picadura de insecto, piel o mucosas, activa los mastocitos y sus mediadores disminuyen el tono vascular y la extravasación produce shock anafiláctico acompañado  de constricción de las vías aéreas. El tratamiento se basa en adrenalina sistémica y antihistamínicos. Asma bronquial, crisis de bronco constricción con aumento de la producción de moco espeso que provoca obstrucción bronquial y agrava la respiración. El 30% se debe a estímulos no inmunitarios. El tratamiento busca prevenir la regresión de la inflamación y relajar el musculo liso, se utilizan glucocorticoides y beta 2 adrenérgicos. Rinitis alérgica, reacción de hipersensibilidad que produce edema de las mucosas, infiltración de leucocitos y eosinófilos, secreción de moco y dificultad respiratoria; aunada a conjuntivitis alérgica, se trata regularmente con antihistamínicos. Alergias alimentarias, reacción de hipersensibilidad frente alimentos ingeridos que provoca liberación de mediadores por los mastocitos de la mucosa y submucosa intestinal. Causa aumento del peristaltismo llevando a diarrea y vómitos, pudiendo llevar a anafilaxia sistémica. Urticaria, eritema agudo causado por mediadores de los mastocitos, los alérgenos pueden introducirse por el aparato digestivo o por inyección, se trata regularmente con antihistamínicos. Eccema, reacción tardía de la piel frente a un alérgeno. En esta reacción intervienen Citocinas como TNF e IL-4, actuando sobre las vénulas produciendo inflamación. Se trata con corticoides ya que los antihistamínicos no inhiben la reacción por citocinas.

Inmunoterapia de las enfermedades alérgicas

Se intenta disminuir las reacciones de hipersensibilidad por disminución de las IgE en un proceso llamado desensibilización en donde se administran cantidades pequeñas pero crecientes del antígeno por vía subcutánea durante un periodo de semanas o incluso meses, se disminuye la concentración de IgE y aumenta las de IgG.

Otros tratamientos incluyen la administración de anticuerpos anti-IgE monoclonales y antagonistas de las citocinas IL-4 e IL-5 para disminuir la concentración de IgE.

FUNCIÓN PROTECTORA DE LAS REACCIONES INMUNITARIAS DONDE INTERVIENEN IGE Y MASTOCITOS

Una función protectora importante de las reacciones inmunitarias iniciadas por IgE es la erradicación de parásitos, por la activación de los eosinófilos se busca eliminar helmintos. Los mastocitos desempeñan una función protectora importante como parte de la respuesta inmunitaria frente a las infecciones bacterianas.