impronta genómica

Se denomina impronta genómica a la expresión diferente de
algunos genes en función del sexo del progenitor del que han sido heredados. La mitad del material genético de cada individuo
es de origen paterno y la otra mitad materno. Para el desarrollo
correcto es necesaria la presencia del DNA procedente de ambos progenitores. El genoma heredado de la madre parece ser
más importante para el desarrollo fetal, mientras que el heredado del padre es más importante para el desarrollo de los tejidos extraembrionarios. Esto se ha puesto de manifiesto en varios experimentos con ratones, en los cuales uno de los dos pronúcleos del zigoto era reemplazado por otro, haciendo que en
unos casos todo el material genético proviniera de progenitores varones y en otros casos de progenitores hembras. Aquellos
zigotos que tenían dos pronúcleos maternales (zigotos ginogenéticos) formaban embriones con un crecimiento relativamente
bueno, pero con placenta pequeña. Sin embargo los zigotos cuyo material genético provenía de dos progenitores masculinos
(zigotos androgenéticos) tenían placentas relativamente normales, pero con un desarrollo embrionario pobre
(1,2)
. La diferente
contribución al desarrollo del material genético materno y paterno también se evidencia en los zigotos triploides (69 cromosomas). Cuando 46 cromosomas son de origen paterno y 23 de
origen materno tienen placentas sobredesarrolladas con molas
parciales y, ocasionalmente, fetos relativamente normales con
microcefalia. Pero cuando los zigotos triploides contienen el doble de cromosomas procedentes de la madre que procedentes del
padre la placenta es pequeña y no quística y el feto, cuando está presente, tiene retraso en el crecimiento y macrocefalia
(3)
.
La mayoría de los genes de nuestro genoma se expresan desde sus dos alelos, el materno y el paterno. Sin embargo, algunos genes se expresan exclusiva o predominantemente en sólo
uno de ellos, es decir, uno de sus alelos no se transcribe. Somos,
por tanto, hemicigóticos para esos genes, como ocurre con los
genes del cromosoma X en el varón que están en una sola copia. Estos genes, que no se expresan, se dice que están marcados o “improntados” (“imprinted”) y a este fenómeno se le
denomina impronta genómica o marcaje genómico (“genomic
imprinting”). La impronta genómica es un mecanismo de regulación genética por el cual existe un comportamiento distinto de cada alelo de un gen en función de su origen parental
(4)
.
El marcaje ocurre antes de la fertilización, tiene lugar durante
la producción de las células germinales masculinas o femeninas
(4)
, de modo que después de la concepción los genes no se
expresaran en el alelo que éste marcado (el paterno o el materno). Estos genes estarán marcados o no según hayan sido heredados de la madre o del padre. La impronta puede borrarse,
ya que un mismo gen en unas generaciones puede ser heredado del padre y en otras de la madre
(3)
.
La impronta o marcaje genómico no supone cambios en la
secuencia de nucleótidos del DNA en esos genes, sino que ésta
se produce por la adición de grupos metilos a los residuos de citosina de los dinucleótidos formados por citosina y guanina
(CpGs). Los grupos metilos pueden crear una configuración local de la cromatina que hace los genes inaccesibles y por ello
transcripcionalmente inactivos. En general, un alto nivel de metilación de los genes se relaciona con un bajo nivel transcripcional, aunque no siempre es así
(5-7)
. Los genes que están sujetos al fenómeno de impronta genómica tienen sitios CpG que
dependiendo del origen paterno o materno están o no metilados.
Durante la embriogénesis, en el período de preimplantación, ocurre una desmetilación general del genoma que también afecta a
los sitios CpG de los genes con impronta genómica, pero algunos sitios en estos genes retienen su metilación. Así, en el gen
H19, que es un gen sometidos al marcaje genómico, Tremblay
et al.
(8)
vieron que los sitios CpG de este gen están metilados
en el espermatozoide y no en el oocito, y esta metilación se conserva en el alelo paternal inactivo en el proceso de desmetilación de la fase de preimplantación.
Los genes con impronta genómica se organizan en dominios
cromosómicos donde se colocan unos muy cerca de otros lo que
sugiere que exista una regulación común para ellos.
(9)
Hay dos
regiones en el genoma humano en las que se han identificado
genes con impronta genómica, en el brazo largo del cromosoma
15 la región q11-q13 y en el brazo corto del cromosoma 11 la
región p15.5.
(3)
Muy recientemente se ha encontrado un gen improntado en una tercera región cromosómica, 7q31-34.
(10)
En
la actualidad sólo se han localizado estas regiones, pero deben
existir otras, ya que con varios cromosomas se produce patología cuando los dos miembros de la pareja proceden de un sólo
progenitor (disomía uniparental), como comentaremos más adelante. Sin embargo, la localización exacta de regiones con impronta genómica dentro de estos cromosomas aún no se ha loVOL. 48 Nº 6, 1998 Impronta genómica 567
M. Moreno García, E. Barreiro Miranda Impronta genómica
An Esp Pediatr 1998;48:567-574.
Hospital 12 de Octubre. Servicio de Genética. Madrid.
Correspondencia: Marta Moreno García. Glorieta Santa Mª de la cabeza, 9, 10º Dcha. 28045 Madrid
EDITORIAL