car y tera

Teratología (del griego teratos, monstruo) es la ciencia que estudia las causas, mecanismos y manifestaciones en el proceso de desarrollo patológico que se encuentran en el momento del nacimiento. Un concepto fundamental en la teratología es que ciertas etapas del desarrollo embrionario son más vulnerables frente a alteración que otras. Hasta la década de 1940 se creía generalmente que los embriones humanos estaban protegidos de agentes ambientales como fármacos y virus, por sus membranas extraembrionarias-fetales (amnios y corion) y las paredes abdominal y uterina de sus madres. En 1941 se refirieron los primero casos bien documentados de alteraciones graves del desarrollo, como cataratas, causadas por la presencia de  un agente ambiental (virus de la rubéola) en períodos críticos del desarrollo humano de los ojos, el corazón y los oídos.

Defectos congénitos, malformaciones congénitas y anomalías congénitas son sinónimos que se utilizan para describir los trastornos estructurales, de la conducta, funcionales y metabólicos que ya se encuentran en el momento del nacimiento. Las causas de las anomalías congénitas se dividen con frecuencia en:

      Factores genéticos, como las anomalías cromosómicas.

      Factores ambientales, como los fármacos y virus.

Sin embargo, numerosas anomalías congénitas comunes son producidas por la acción conjunta de factores genéticos y ambientales, la herencia multifactorial.

Alrededor de 70% de las manifestaciones son de origen desconocido, 20% se relaciona con mutaciones genéticas, 7 a 8% con aberraciones cromosómicas y se sabe que menos del 3% se debe a teratógenos comprobados. Un teratógeno se define como un agente exógeno (radiaciones, sustancias químicas, agentes biológicos, deficiencias nutricionales y otros factores ambientales) o endógeno (metabolitos producidos en exceso por la madre el feto o ambos) que tienen la capacidad de producir durante el desarrollo embrionario y fetal anomalías congénitas o incrementar la incidencia de una anomalía en la población. Los órganos y partes de un embrión son más sensibles frente a agentes teratogénicos durante los periodos de diferenciación rápida. Dado que la diferenciación bioquímica es anterior a la morfológica el periodo durante el cual las estructuras son sensibles a la interferencia de teratógenos suele proceder a la fase de su desarrollo visible en unos días. Los teratógenos no parecer causar anomalías hasta que se ha comenzado la diferenciación celular; sin embargo, sus acciones en etapas precoces pueden causar la muerte del embrión, por ejemplo, durante las dos primeras semanas del desarrollo. En el  esquema siguiente se muestran los periodos críticos en el desarrollo prenatal del humano. Durante las dos primeras semanas de desarrollo el embrión no suele ser susceptible a teratógenos; un teratógenos daña todas o la mayor parte de las células, y causa la muerte del embrión, o afecta solamente a unas cuantas células y permite que el concepto se recupere y el embrión se desarrolle sin anomalías.

Principios de teratología

Los factores que determinan la capacidad de un agente para provocar defectos congénitos fueron definidos y presentados como los principios de teratología. Comprenden los siguientes:

         I.               La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la concepción y de cómo esta composición genética interactúa con el ambiente. También es importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la droga, su resistencia a la infección y otros procesos bioquímicos y moleculares que pueden incidir sobre el producto de la concepción.

         II.             La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa de desarrollo en el momento de la exposición. El período más sensible en la inducción de defectos congénitos es de la tercera a la octava semanas de la gestación, es decir, el período de embriogénesis.  Cada sistema orgánico puede tener una etapa o más de susceptibilidad. Por ejemplo, la fisura de paladar puede producirse en el período de blastocisto (día 6), durante la gastrulación (día 14) y en la primera etapa de los esbozos de los miembros (quinta semana), o cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana). Además, en tanto que la mayoría de las anomalías se originan durante el período de embriogénesis, antes o después de esta etapa pueden producirse defectos de manera que ningún período de desarrollo es completamente seguro.

       III.             Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo de exposición a un teratógeno.

      IV.            Los teratógenos actúan de modos específicos (mecanismos) sobre las células y tejidos en desarrollo para dar lugar a una embriogénesis anormal (patogenia). Los mecanismos pueden afectar a los procesos moleculares o bioquímicos específicos; la patogenia puede involucrar la muerte celular, la disminución de la proliferación celular, u otros comportamientos celulares.

         V.            Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte, malformaciones, retardo del crecimiento y trastornos funcionales.

A partir de entonces se han identificado muchos agentes farmacológicos que son teratógenos como se ilustra en la imagen siguiente:

Mecanismos de teratogénesis

El proceso de teratogénesis puede resumirse por secuencia de tres etapas: causas, mecanismos y manifestaciones. Las causas están presentes en todo el entorno y actúan de manera directa e indirecta en las células germinales, embriones o fetos, alterando uno o varios procesos básicos del desarrollo como las migraciones de poblaciones celulares, el proceso de interacción celular que desempeña una función fundamental en el desarrollo temprano, la organogénesis, diferenciación celular y multiplicación celular. Los procesos de desarrollo de se presentan ordenada y coordinadamente durante la embriogénesis de los distintos órganos, pueden o no estar presentes de modo simultaneo y su grado de participación varía en cada estadio del desarrollo. La regulación del crecimiento celular asi como su especialización requiere de un sistema complejo de interacciones intracelulares en combinación con varios factores extracelulares. Intracelularmente la expresión de genes específicos es regulada por las modificaciones postraduccionales del RNA mensajero para después codificar proteínas específicas. Tales mecanismos representan sitios blanco de acción para los teratógenos provocando anormalidades (patogénesis) que representan los aspectos demostrables /manifestaciones) de la teratogénesis: interferencia mitótica, alteración de la integridad del DNA y RNA, muerte celular, perdida de interacciones celulares, impedimento del movimiento morfogenético y por ultimo muerte intrauterina, malformación, retardo del crecimiento y deficiencias funcionales (inhibición enzimática) o ambas.

Teratógenos en humanos

Estos se pueden dividir en físicos, químicos,  biológicos, enfermedades maternas y exposición social.

Agentes físicos

Radiación

La radiación ionizante mata rápidamente las células que se encuentran proliferando. Por ende es un potente teratógeno, que produce prácticamente todo tipo de anomalía congénita dependiendo de la dosis y el estado de desarrollo del producto de la concepción en el momento de la exposición. La radiación es también un agente mutagénico, pudiendo derivar en alteraciones genéticas de las células germinales y sus subsiguientes malformaciones. Se ha comprobado que una dosis igual o mayor de 30 rads es suficiente para ejercer efecto teratogénicos en humanos. Las radiaciones generan mutaciones de Novo en celular germinales y somáticas alteraciones en la f ase m del ciclo celular por reducción del índice mitótico, muerte celular, remplazo y retardo del crecimiento celular, así como la fragmentación de cromosomas provocada por los cambios químicos en la molécula de DNA. La radiación de alta energía como la luz UV, rayos X, rayos GMM, protones, neutrones y otras partículas atómicas pueden causar rupturas cromosómicas.

Hipertermia

Algunos estudios retrospectivos en humanos sugieren que la fiebre en el primer trimestre puede vincularse con defectos del tubo neural y síndromes dismorficos. En humanos se recomiendas que las mujeres embarazadas utilicen baño caliente a temperatura no mayor a 40° por más de 10 min durante el primer trimestre de la gestación.

Agentes biológicos

Los agentes infecciosos que provocan anomalías congénitas incluyen un cierto número de virus.

      La rubéola es en general el principal problema, pero la capacidad para detectar títulos de anticuerpos en el suero y el desarrollo de una vacuna ha disminuido significativamente la incidencia de malformaciones congénitas debidas a esta causa. En la actualidad, aproximadamente el 85% de las mujeres son inmunes. La infección por el virus inhibe la multiplicación celular normal, como consecuencia la organogénesis se altera causando malformaciones cardiacas, oculares y del sistema nervioso central, comunes en una embriopatía. Por otro lado una respuesta inmune inadecuada puede indicar muerte celular, destrucción del tejido y alteraciones vasculares.

      El citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo, la madre no presenta síntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. Con frecuencia la enfermedad es mortal cuando afecta al embrión o al feto, pero en caso de que éste sobreviva, la meningoencefalitis causada por este virus puede provocar retardo mental.  El citomegalovirus es capaz de inducir estas malformaciones mediante mecanismos similares al del virus de la rubeola; mediante lisis celular y respuesta inmune retardada.

Agentes químicos

v  Un ejemplo es la talidomida, medicamento antiemético y somnífero. En 1961 se advirtió en Alemania Occidental un aumento brusco de la frecuencia de amelia y meromelia (falta total o parcial de las extremidades), anomalías hereditarias poco frecuentes. Ello motivó que se estudiaran las historias prenatales de los chicos afectados y se descubrió que muchas mujeres habían recibido talidomida al comienzo del embarazo. Los mecanismo de la patogénesis de la talidomida y sus efectos teratógenos se podrían explicar ya que ésta  interacciona con el metabolismo del acido fólico, así como interacciona con la síntesis de ácidos nucleídos puede causar la supresión inmune e inhibición e la fosforilación oxidativa. Otros mecanismos sugieren que la talidomida ejerce su acción primaria en el sistema nervioso periférico, quizá por daño de la cresta neural.

v  Otras drogas con potencial teratogénico son: los anticonvulsivantes difenilhidantoína (fenitoína), ácido valproico y trimetadiona, que usan las mujeres epilépticas. Específicamente, trimetadiona y difenilhidantoína producen un amplio espectro de anomalías que conforman diferentes patrones de dismorfogénesis conocidos como los síndromes de la trimetadiona y de la hidantoína fetal. Las hendiduras faciales son comunes en estos síndromes. El ácido valproico también causa anomalías craneofaciales pero tiene una particular tendencia a provocar defectos del tubo neural. El acido valproico altera el metabolismo de los fosfatos, afectando, en consecuencia, el cierre normal del tubo neural y favoreciendo así la aparición de la espina bífida lumbrosacra.

Enfermedades maternas

Diabetes

Las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono durante la gestación en la madre diabética aumentan la frecuencia de mortinatos, muerte neonatal, lactantes anormalmente grandes y malformaciones congénitas. El riesgo de malformaciones congénitas en los hijos de mujeres diabéticas es de tres a cuatro veces mayor que en la descendencia de mujeres no diabéticas, y se ha comunicado hasta un 80% cuando la enfermedad de la madre había sido muy prolongada. Se observaron diversas anomalías congénitas, incluyendo la disgenesia caudal (sirenomelia). No se conocen con exactitud los factores que ocasionan estas deformaciones, aun cuando algunas pruebas indican cierto papel de la alteración de los niveles de glucosa y que la insulina no es teratógenica. En este sentido parece que existe una relación importante entre la gravedad y la duración de la enfermedad de la madre y la frecuencia de malformaciones en el hijo. Asimismo, el control estricto del metabolismo materno con insulinoterapia agresiva desde antes de la concepción, reduce la tasa de anomalías congénitas. No obstante, este tratamiento aumenta la frecuencia y gravedad de los episodios hipoglucémicos. Se ha demostrado por medio de numerosos estudios en animales que durante las etapas de gastrulación y neurulación, los embriones de mamíferos dependen de la glucosa como fuente de energía, de modo que estos episodios de hipoglucemia, aunque sean breves, son teratogénicos. En consecuencia se recomienda prudencia en el manejo de la mujer diabética embarazada. En el caso de diabetes no insulinodependiente se pueden emplear agentes hipoglucemiantes orales. Estos agentes incluyen las sulfonilureas y las biguanidas, ambas consideradas teratógenicas.

Hipertensión

            La hipertensión arterial esencial materna se ha relacionado con una mayor incidencia de problemas perinatales, como el retardo del crecimiento intrauterino, desprendimiento prematuro de la placenta y sufrimiento fetal en el tercer trimestre del embarazo. Un mecanismo propuesto para explicar la etiología de esas alteraciones es la disminución del aporte de oxigeno al útero provocando hipoxia en el feto por lo que su crecimiento es lento.

 Exposición social

Existe una asociación bien documentada entre la ingestión de alcohol en la madre y las anomalías congénitas del hijo. Estas malformaciones, junto con el retardo mental y la falta de crecimiento, componen el síndrome alcohólico fetal (SAF). Aun el consumo moderado de alcohol durante el embarazo puede resultar perjudicial para el desarrollo del embrión. El sistema nervioso central es particularmente sensible al alcohol, pudiendo, a partir de la exposición a éste, generarse trastornos del desarrollo neural relacionados con el alcohol. La incidencia del síndrome alcohólico fetal y de los trastornos del desarrollo neural relacionados con el alcohol, en conjunto es de 1 en 100 nacidos vivos. Además, el alcohol es la principal causa de retardo mental. El alcohol puede atravesar la placenta y entrar al sistema circulatorio fetal provocando constricción de vasos sanguíneos e induciendo hipoxia fetal y malnutrición. Con respecto a la cocaína, hay informes de que causa un número de anomalías congénitas, probablemente debido a su acción como vasoconstrictor, que lleva a la hipoxia.  La cocaína es un estimulante del sistema nervioso central, actúa como anestésico local y tiene un marcado efecto vasoconstrictor. Diversos estudios sugieren un alto riesgo de anomalías congénitas en el primer trimestre del embarazo provocando infarto en el feto presumiblemente como resultado de la insuficiencia vascular, perforación intestinal, alteraciones de la placenta y de las extremidades inferiores, abortos espontáneos, partos prematuros, retardo de crecimiento intrauterino y microcefalia.

EMBRIOPATÍAS ASOCIADAS AL USO DE MISOPROSTOL

El misoprostol es un análogo de la prostaglandina E1, el cual inicialmente fue comercializado para la prevención y tratamiento de úlceras gástricas. Actualmente su uso se ha ampliado al ámbito gineco-obstétrico para lograr la maduración cervical y así inducir el trabajo de parto o facilitar la extracción de restos embrionarios y también para la interrupción temprana del embarazo. Categoría X en el embarazo.

Pese a ser un fármaco bastante efectivo en terminar un embarazo, un 10-15% de las pacientes continúan con la gesta.  Se han informado casos de anomalías congénitas asociadas al uso de misoprostol como método abortivo fallido.

La artrogriposis múltiple congénita (AMC) se define como una condición no progresiva, de causa desconocida, caracterizada por la presencia de contracturas y deformidades articulares, debido a causas miogénicas y neurogénicas, que se expresan principalmente como hipomotilidad o acinesia fetal. Es una entidad infrecuente, estimándose una incidencia de 1 en 3000-10000 embarazos. No existe diferencia racial o asociada al sexo del feto y sólo en 30% de los casos se encuentra una causa genética.

Dentro de las causas fetales se incluyen alteraciones musculares, neurogénicas y/o del tejido conectivo, así como limitaciones mecánicas al movimiento debido a oligohidroamnios, malformaciones uterinas, bridas amnióticas, miomas uterinos, etc. Como causas maternas pueden mencionarse las infecciosas, consumo de drogas como misoprostol u otras, trauma y otras enfermedades maternas.

Por otro lado, el síndrome de Moebius (SM) corresponde a una diplejia facial congénita no progresiva y restricción de movimientos oculares laterales que se caracteriza por hipomimia, más evidente en ojos y en la sonrisa. Generalmente se presenta en forma bilateral y puede asociarse a parálisis de distintos nervios craneales (NC) como el oculomotor, trigémino, glosofaríngeo y vago.

CASO CLÍNICO, EMBRIOPATÍAS ASOCIADAS AL USO DE MISOPROSTOL

Paciente de 22 años, primigesta, sin antecedentes mórbidos de importancia. Es derivada cursando 26+3 semanas de gestación al Centro de Referencia Perinatal Oriente (CERPO) desde un

Consultorio del Área Oriente de Santiago con el diagnóstico de pie bot bilateral y manos en garra.

Reinterrogada la madre, refiere uso vaginal de 3 comprimidos de misoprostol alrededor de las 8 semanas de gestación.

En CUERPO se realiza ecotomografía obstétrica que confirma el diagnóstico de manos en garra y pie bot bilateral. Además se diagnostica polihidroamnios (PHA) moderado y crecimiento adecuado para la edad gestacional.

La paciente se controla periódicamente con ecotomografías obstétricas seriadas, sin cambios en el diagnóstico, asimismo refirió escasos movimientos fetales durante todo el embarazo.

A las 32, 34+3 y 37 semanas de gestación se realizó doppler obstétrico por diagnóstico de restricción del crecimiento fetal, resultando siempre dentro de rangos normales. La ecocardiografía fetal a las 29 semanas fue normal. El cariograma fetal efectuado de sangre fetal obtenida por cordocentesis fue normal (46, XX). Durante el mismo procedimiento se controla hemograma fetal.

A las 36 semanas de gestación, una monitorización fetal es sugerente de hipoxia crítica fetal, por lo que se decide interrupción del embarazo por cesárea, obteniéndose un recién nacido pretérmino de sexo femenino, pequeño para la edad gestacional (RNPTPEG). En la atención neonatal inmediata presenta asfixia perinatal severa (Apgar 2-5 al 1 y 5 minutos), y una fisura en U invertida de paladar blando. Se realiza conexión inmediata a ventilación mecánica por no presentar actividad respiratoria. Peso: 1.685 g, talla: 42,5 cm, perímetro cefálico: 32,5 cm.

Al examen físico sin movimientos respiratorios ni de extremidades, espontáneos y/o provocados. Con mirada fija, ojos abiertos, fascie menuda con desproporción cráneo facial, trismus y fisura del paladar. Destaca además la presencia de manos en “garra” (campodactilia) con índices en extensión metacarpo-falángica proximal y flexión distal, pie derecho en posición tálipe equinovaro no reductible y pie izquierdo sólo con superposición de segundo ortejo sobre el primero.

Conclusión: cuadro clínico compatible con síndrome de Moebius más artrogriposis.

A los 2 meses de vida continuaba con total dependencia a ventilación mecánica y sólo esbozo de movimiento de extremidades. A los 81 días de vida presenta deterioro respiratorio secundario a atelectasias bilaterales y hemograma sugerente de infección, atribuíble a bronconeumonia intrahospilataria, por lo que se trató 10 días con cloxacilina-amikacina, sin identificación del germen.

Posteriormente evoluciona con atelectasias fluctuantes. A los 95 días de vida presentó crisis convulsivas tónico clónicas.

Por su dependencia ventilatoria se traslada al Hospital Luis Calvo Mackenna para realizar el estudio, falleciendo a los pocos días por insuficiencia respiratoria.

El misoprostol, el principal mecanismo propuesto hace referencia a las contracciones uterinas intensas y prolongadas que generaría una reducción del flujo sanguíneo en ciertas áreas (por ejemplo: nervios craneales) y la restricción del crecimiento y movimiento fetal adecuado. En el caso de alteraciones de las extremidades, estas se generarían por este mecanismo mixto. Por tanto, dichas contracciones pueden potencialmente crear un trastorno vascular en la unidad feto-placentaria además de una restricción espacial.

Carcinogénesis

Para un mejor entendimiento del tema, es importante saber distinguir algunos términos como:

Neoplasia.- Crecimiento o proliferación anormal de células que desemboca en la formación de un neoplasma.

Neoplasma.- Masa anormal de tejido, cuyo crecimiento está descoordinado con el de los tejidos normales.

Tumor.- Neoplasma diferenciado (crecimiento excesivo) que puede ser benigno o maligno.

Cáncer.- Tumor maligno capaz de invadir otros órganos. (Por lo tanto es el crecimiento descontrolado de células anormales que se han deformado o mutado de los tejidos normales).

CARCINOGÉNESIS (ONCOGÉNESIS)

Es el proceso de inducción de neoplasias malignas o cancerosas por agentes físicos, químicos o biológicos. Estos agentes capaces de favorecer el desarrollo de distintos tipos de cáncer, se le conocen como carcinógenos  o agentes carcinogénicos.

Como protección a daños en el genoma, la célula cuenta con distintos mecanismos moleculares de defensa como:

§  La apoptosis, o muerte celular programada

§  Las proteínas anticiclinas que “enlentecen” el ciclo celular y dan tiempo a actuar a los mecanismos reparadores del genoma.

§  Las proteínas del complejo NER (nucleotide-excisión-repair) también denominadasMMR (mismatch repair genes) que localizan los sectores dañados, enrrollan la hélice, excluyen el segmento de ADN afectado e incorporan las secuencias correctas.

§  El acortamiento fisiológico de los telómeros.

Sin embargo, en ocasiones estos procesos pueden verse afectados por carcinógenos y otros procesos.

Para que una célula normal se convierta en una célula maligna, se requieren varias mutaciones en distintos genes, lo cual puede ocurrir durante mucho tiempo. Incluso hasta años de estar expuesto a un agente carcinogénico.

Existen dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:

a)      GENÉTICO: Donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposición de los propios genes o bases.

b)       EPIGENÉTICO: Acciones moleculares que alteran a las enzimas o sustratos de las mismas, como en la metilación de las bases. Donde una mayor cantidad de la enzima metiltransferasa, que inhibe la metilación, puede conducir a la mayor expresión de oncogenes. Esta enzima se encuentra elevada en los tejidos tumorales.

A la vez dichas alteraciones pueden darse por:

§  Eventos endógenos como:

-        Errores en la replicación del ADN.

-        La inestabilidad intrínseca de ciertas bases del ADN.

-        El ataque de radicales libres generados durante el metabolismo celular.

-        Translocaciones o Deleciones.

§  Eventos exógenos como:

-        Radiaciones ionizantes,

-        Radiaciones ultravioletas (UV)

-        Carcinógenos químicos

Durante esta transformación hay una serie de procesos en los que se alteran los genes implicados en el funcionamiento normal de la célula. Dando como resultado a la activación de genes que estimulan la proliferación o la protección contra la muerte celular (oncogenes) y en la inactivación de genes que normalmente actuarían inhibiendo dicha proliferación (genes supresores de tumor).

Finalmente, una vez superados los controles de nacimiento y muerte celular el proceso de malignidad de la célula se "fija" cuando ésta es capaz de obtener suficiente cantidad de oxígeno y nutrientes para mantener su rango de proliferación. Es así que la célula maligna forma una nueva población de células anormales, constituyendo el tumor.

La alteración genética en las células provoca la modificación de los productos que codificaría el gen normal. Dando origen a:

A)     Cánceres heredables por mutaciones en uno o ambos alelos de las células germinales.

Se han individualizado algunos genes cuyas mutaciones han demostrado ser de predisposición familiar. Cómo los genes: BRCA1 y BRCA2 (cancer de mama).

B)      Cánceres esporádicos, donde las alteraciones genéticas dependen de los mutágenos ambientales (virus, radiaciones o sustancias químicas).

El 80% de los cánceres esporádicos, se deben a exposición ambiental, esto debido a la gran cantidad de carcinógenos químicos existentes, que actúan como inhibidores o activadores de enzimas facilitando la acción de los carcinógenos, y los distintos tipos de cánceres que promueven. Por ejemplo:

·         El cigarrillo predispone al cáncer de pulmón y de vejiga.

·         Las aminas aromáticas predisponen al cáncer de vejiga.

·         La aflatoxina al cáncer de hígado.

·         El benceno a las leucemias.

La carcinogénesis comprende tres etapas:

·         Inciación

·         Promoción

·         Progresión

Los elementos carcinógenos pueden actuar en estas etapas, los que actúan en las tres se llaman carcinógenos completos. Los que no, carcinógenos incompletos.

Proceso inicial de alteración de una célula a nivel del genoma de la misma. En ella se implican por tres procesos fundamentales para la célula: metabolismo, reparación del ADN y proliferación celular. La alteración de cualquiera de estos tres procesos puede iniciar el proceso de la carcinogénesis. El compuesto químico implicado en este proceso se le denomina agente iniciador o carcinógeno incompleto y es aquel que sólo es capaz de iniciar a las células. Estos agentes son muy escasos.

Algunos de los mecanismos moleculares y celulares responsables de la iniciación de la carcinogénesis son: mutaciones en el genoma como transiciones, pequeñas delecciones, mutaciones puntuales de protooncogenes y/o oncogenes y mutaciones en genes implicados en la transducción de señales celulares las cuales pueden producir alteraciones fenotípicas. Las características morfológicas y biológicas de este proceso son: irreversible, la célula afectada no se distingue morfológicamente de la célula normal, es necesario que se produzca al menos un ciclo celular completo con división de la misma para que se "fije" el daño inducido, la eficiencia del proceso de iniciación puede ser modulada por agentes exógenos y/o hormonas endógenas.

Es de destacar que la aparición de células iniciadas puede ser espontánea.

Los carcinógenos físicos están constituidos por las radiaciones que dañana, ionizando las bases, deprimen el gen de la proteina p53, pueden estimular citoquinas como la IL 1 y 6, que actúan como verdaderos factores de crecimiento, facilitan la formación de radicales libres y pueden lesionar el gen que codifica para el MHC, etc.

Las fuentes radiantes pueden surgir de la metodología diagnóstica o terapéutica, como así también por exposición a los rayos solares en forma persistente o por emanación de radón de los suelos.

Los carcinógenos químicos tienen como blanco preferencial al nitrógeno de la guaninca (alquilantes, aminas aromáticas, nitrosaminas  y grasas poliinsaturadas) produciendo mutaciones irreversibles.

Se atribuyen efectos genotóxicos a los compuestos policlorados contenidos en insecticidas y plaguicidas, así como también productos de la manufactura de materiales eléctricos.

Los carcinógenos virales actúan introduciendo sus propias oncoproteinas al genoma de la célula afectada con lo que la misma cambiará su código normal, por el que le imponen los oncogenes virales. Tal es el caso del papiloma virus humano, del Epstein Bar y de las hepatitis B y C.

Los principales virus oncogénicos son los retrovirus. Son virus con envoltura que presentan un genoma de ARN monocatenario de cara y se replican de manera inusual a través de una forma intermedia de ADN bicatenario. Este proceso se lleva a cabo mediante una enzima: la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa, que dirige la síntesis de ADN a través de ARN y posee una importancia extraordinaria en la manipulación genética. Una vez se ha pasado de ARN monocatenario a ADN se inserta dentro del ADN propio de la célula infectada donde se comporta como un gen más

Los oncogenes virales se ubican generalmente en las proximidades de protooncogenes o de oncogenes supresores, activando a los primeros y desactivando a los segundos.

El agente promotor se define como aquel compuesto químico capaz de causar la expansión selectiva de las células iniciadas. Los agentes promotores producen una alteración en la transducción de señales celulares. Por lo tanto, su mecanismo de acción reside en una alteración de la expresión génica mediada a través de receptores específicos.

Algunos mecanismos moleculares y celulares de esta etapa son: no hay alteraciones estructurales directas en el ADN y es reversible tanto a nivel de la expresión genética como a nivel celular. Algunas características morfológicas y biológicas de este proceso son: la continuidad del estado de promoción en una población celular depende de la administración continuada del agente promotor, la eficiencia de esta etapa es sensible a la edad de la célula, a factores de la dieta y hormonales, agentes promotores endógenos pueden producir una promoción espontánea.

Los factores de crecimiento (FC), son péptidos producidos por las mismas células o por las vecinas y actúan como facilitadores de la mitosis incorporando en fase S, a algunas células que se encuentran en fase G0 o G1 prolongada.

Los receptores de membrana, son compuestos glucoproteicos, que se unen a los factores de crecimiento y transmiten los mensajes proliferativos por intermedio de sus conexiones transmembrana. Algunas veces, la sobreexpresión de éstos receptores los hace autoinducibles es decir, que se encuentran en acción permanente aún en ausencia del factor de crecimiento.

La progresión implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna. Esa capacidad está codificada también en los genes de la misma con modificaciones estructurales y funcionales.

El agente progresor es aquel compuesto químico capaz de convertir una célula iniciada o en estado de promoción en una célula potencialmente maligna.

Las características morfológicas y biológicas de esta etapa son: irreversible, se distingue morfológicamente la alteración en la estructura genómica celular reflejada por inestabilidad cariotípica. Esta última es la característica molecular de esta etapa. Los mecanismos implicados son: la inestabilidad cariotípica es múltiple e incluye la alteración en el aparato mitótico, trastorno en la función de los telómeros, hipometilación del ADN, recombinación, amplificación y transposición génica.

El estado de progresión se puede desarrollar a partir de células en estado de promoción o bien directamente a partir de células normales como resultado de la administración de dosis relativamente altas (dosis citotóxicas) de agentes carcinógenos completos.