Inflamación

La inflamación es una respuesta que tiene el cuerpo contra una agresión proveniente del medio ambiente, esta agresión puede ser de tipos muy variados, que van desde un daño físico hasta la respuesta hacia un patógeno microbiano.

 Para que este proceso se lleve a cabo es de mucha importancia que sucedan dos tipos de acontecimientos en el cuerpo, los cuales constaran de una respuesta de los vasos sanguíneos a la cual llamaremos respuesta vascular, y una respuesta de las células del sistema inmune, a la cual llamamos respuesta celular.

Entre las células que actuaran se encuentran todos los leucocitos que normalmente viajan por el torrente sanguíneo, lo cual incluiría a neutrófilos, basófilos, eosinófilos, monocitos, plaquetas, mastocitos, fibroblastos y macrófagos.

También se debe de tomar en cuenta la matriz extracelular y sus proteínas, ya que estas servirán para la unión de los leucocitos al momento de empezar su viaje fuera del torrente circulatorio.

La respuesta inflamatoria puede presentarse en dos tipos de patrones, que difieren en el tiempo y el tipo de células que actúan y migrando durante esa respuesta.

El patrón agudo será aquel que se presente rápido después de la lesión, y que durara poco tiempo en eliminar a la partícula agresora por lo cual también terminara rápidamente, además de que los neutrófilos y los macrófagos serán las células representativas de este patrón, las cuales pertenecen a la respuesta inmune innata. El patrón crónico diferirá en que se presentara en un tiempo mas retardado  además que la eliminación de la partícula será muy difícil, o incluso imposible para  el cuerpo, por lo cual se prolongara por muchísimo tiempo, o incluso pudiese nunca terminar, en este patrón predominan los macrófagos, pero también los linfocitos los cuales son componentes de la respuesta inmune adaptativa.

Las reacciones de la inflamación que se presentan de manera rápida, están desencadenados por diversos estímulos que son nocivos para el cuerpo, y por lo tanto deben de ser eliminados.

La vasodilatación implica primeramente a las arteriolas y después da lugar a la abertura de nuevos lechos capilares en la zona. Así resulta un aumento del flujo sanguíneo, lo que nos da resultado el eritema.

La permeabilidad vascular, que da lugar al escape de líquido rico en proteínas en el tejido extravascular. El aumento de la permeabilidad puede ser dado tanto por procesos naturales de respuesta a un patógeno, como algunos procesos en los cuales se causa un daño directo al endotelio.

Los procesos que nos pueden dar como resultado el aumento de la permeabilidad son separables entre si y lo que los difiere es el tiempo en el que se presentan.

La primera reacción es a la histamina, y es una respuesta que dura poco tiempo, después de esta se presenta la reacción mediada por citocinas, la cual dura algunas horas, y por ultimo se presenta el aumento de la permeabilidad mediado por el daño directo al endotelio, ya sea causado por el agente o por las mismas células defensoras.

Después de las respuestas vasculares, se llevan a cabo las respuestas celulares, en la que el organismo proporcionara células defensoras al lugar de lesión, para que estas puedan deshacerse del patógeno y hacer un llamamiento más potente a otras células.

Algunas de las células liberaran factores determinantes en la terminación de la respuesta inflamatoria y la posterior reparación del daño una vez que la respuesta haya sido controlada.

Debido a la perdida de liquido y proteínas que hubo por los acontecimientos vasculares existe un aumento de células con respecto al liquido disponible, lo que da un aumento en la viscosidad de la sangre circulante, esto se llama estasis. El aumento de la concentración de células, sobre todo de eritrocitos, propicia que los leucocitos se releguen a las paredes de los vasos, un proceso al que llamamos marginación, esto propicia el contacto directo de las membranas de los leucocitos, y las membranas del endotelio permitiendo así el contacto entre las moléculas de adhesión expresadas en las superficies de ambos tipos celulares. La interacción entre las moléculas de adhesión en un principio será débil y de una tasa de adhesión-separación bastante rápida, lo que nos dará por resultado el rodamiento de los leucocitos a través de la pared del vaso sanguíneo, siendo este empujado en la misma dirección que el flujo. Después tanto las células endoteliales como las leucocitarias serán activadas por citocinas, esto aumentara la cantidad de moléculas de adhesión expresada en la membrana, además de que estas cambiaran a un estado de conformación que permitirá una adhesión mas potente entre endotelio-leucocito, esto permitirá la estabilización de la célula leucocitaria por lo que parara el rodamiento y se quedara inmóvil en su unión con la célula del endotelio. El leucocito cambiara su estado a una conformación casi plana, lo mismo pasara con los demás leucocitos que se encuentren adyacentes a la zona afectada. Este estado, cuando los leucocitos se encuentran adheridos al endotelio muy fuertemente, y de manera aplanada se le llama pavimentación.

Las moléculas de adhesión que ayudaran a todos estos procesos pertenecerán a cuatro familias principales: Integrinas, Selectinas, Proteínas tipo Mucina, y proteínas de la familia de las inmunoglobulinas.

Gracias a la conformación aplanada que adopto antes el leucocito y a una molécula llamada  PECAM-1que se encuentra expresada tanto en la célula leucocitaria como en la célula endotelial, la unión de PECAM-1 endotelial a su similar leucocitario, permitirá el paso de la célula a través del espacio intercelular de las células del vaso sanguíneo y atravesara la membrana basal gracias a enzimas que la digerirán, este proceso es el llamada diapédesis.

Una vez que el leucocito llegue al sitio de acción su función será la de deshacerse del agente que desencadeno la reacción, por lo cual los neutrófilos y los macrófagos empezaran su labor de fagocitosis. Una vez internalizada la partícula extraña, se forma una vesícula intracitoplasmática a la que llamamos fagosoma, que contiene la partícula ingerida, después por un proceso intracelular, a esta vesícula se le une un lisosoma, formando así una nueva estructura llamada fagolisosoma, las enzimas contenidas anteriormente en el lisosoma, empiezan a interactuar con la partícula, dando como resultado en la mayoría de las ocasiones, la destrucción del patógeno.

Los mediadores químicos que participan en la respuesta, pueden haber sido sintetizados con anterioridad y almacenados en vesículas, se sintetizan de novo, o se encuentran en el plasma en una forma inactiva. Por lo general estos mediadores generan una cascada de amplificación bastante grande debido a la capacidad que tienen de activarse y autorregularse unos con otros.

Los diferentes mediadores pueden pertenecer al grupo de:

–        Aminas Vasoactivas: Histamina, Serotonina

–        Derivados del Ac. Araquidónico: Leucotrienos, Lipoxinas, Prostaglandinas, Tromboxanos

–        Citocinas

Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por su importante acción sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en gránulos, dentro de las células que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamación. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque también se produce por los basófilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas células producen desgranulación, en respuesta a diferentes tipos de estímulos:

• Daño físico, como traumatismo, frío o calor;
• Unión de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alérgicas;
• Unión de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);
• Proteínas que inducen la liberación de histamina derivadas de leucocitos;
• Neuropéptidos (por ejemplo, la sustancia P;
• Citoquinas (IL-1, IL-8).

Los derivados del ácido araquidónico (también denominados eicosanoides) sirven como señales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biológicos, entre ellos la inflamación y la hemostasia. Sus efectos principales son:

–        Prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatación, dolor y fiebre.

–        Prostaciclinas (PGI2): vasodilatación e inhibición de la agregación plaquetaria.

–        Tromboxanos (TXA2): vasoconstricción y activación de la agregación plaquetaria.

–        Leucotrienos: LTB4 es quimiotáctico y activador de los neutrófilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho más potentes que la histamina).

–        Lipoxinas: vasodilatación, inhibición de la adhesión de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminución de la inflamación, por lo que intervienen en la detención de la inflamación; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrófilos producen intermediarios de la síntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrófilos.

Citocinas Proinflamatorias. Las principales citocinas que participan en los acontecimientos celulares y moleculares asociados con los fenómenos inflamatorios son la IL-1, IL-6, TNF-alfa. Otra importante citocina proinflamatoria es el IFN-gamma, producido por linfocitos Th1 en las respuestas inmunes específicas y por células NK activadas.

Citocinas Inmunosupresoras .Las citocinas con actividad antinflamatoria e inmunosupresora inhiben el crecimiento celular o suprimen la secreción de otras citocinas. Entre ellas se encuentran la IL-4, IL-13 e IL-10, que activan las acciones de los linfocitos B a la vez que inhiben las respuestas inflamatorias. También se incluye en este apartado el TGF-beta que, inhibe el crecimiento y la función de muchos tipos celulares, la síntesis de determinadas citocinas y la actividad citotóxica natural y específica.

Las reacciones de hipersensibilidad son procesos patológicos que resultan de las interacciones específicas entre antígenos (Ag) y anticuerpos (Ac) o linfocitos sensibilizados.

El término  Hipersensibilidad se refiere a la excesiva o inadecuada respuesta inmunitaria frente a antígenos ambientales, habitualmente no patógenos, que causan inflamación tisular y malfuncionamiento orgánico.

Gell y Coombs clasificaron los mecanismos inmunopatogénicos o reacciones de  Hipersensibilidad en 4 tipos, en cada uno de ellos participan de forma secuencial diferentes tipos de células y mediadores solubles.

-       Hipersensibilidad Tipo I (Alergias): Este tipo de hipersensibilidad está producida por una reexposición a un alérgeno, produciendo con ello una gran cantidad de IgE. Estas últimas se unirán a la membrana de ciertas células como los macrófagos gracias al receptor de Fc. Cuando existe una exposición subsecuente provoca la desgranulacion de estas células, liberando mediadores farmacológicamente activos como la histamina, bradicinina y serotonina, provocando vasodilatación y contracción en el musculo liso vascular.

-       Hipersensibilidad Tipo II (anticuerpo dependiente): En esta es necesaria la presencia de anticuerpos, los cuales se unirán a los antígenos que se encuentran en la superficie celular. Este complejo antígeno-anticuerpo serán reconocidas por células como los macrófagos y células dentríticas, las cuales presentaran el complejo a los linfocitos B para la producción de anticuerpos IgG e IgM. Estos últimos activaran la vía clásica del complemento llevando a las células a lisis y muerte. También se activan  los linfocitos NK y algunos macrófagos, los cuales provocarán la fagocitosis de las células.

-       Hipersensibilidad Tipo III (enfermedad de complejo inmune): son reacciones dadas por complejos inmunes solubles conformados principalmente por anticuerpos IgG e IgM. Estos van a ser depositados en varios tejidos para así activar la vía del complemento y llevar a las distintas células infectadas a la muerte y lisis celular. La formación de estos complejos inmunes está dada por dos fases: la primera consta de la unión de los anticuerpos a los antígenos, formando complejos de tamaño pequeño; después inicia la segunda fase donde los complejos empiezan a tornarse de mayor tamaño, para finalmente eliminarse del cuerpo. Sin embargo cuando no hay crecimiento de estos complejos y se quedan estancados en la fase 1, se esparcen y almacenan en tejidos especiales como los riñones y las articulaciones, produciendo enfermedades como la glomerulonefritis y la artritis reumatoide.

-       Hipersensibilidad Tipo IV (citotóxica o retardada): Esta producida por la presentación de los antígenos a los linfocitos T CD8 y T CD4 por medio de macrófagos, los cuales liberarán IL-12 provocando una proliferación de Linfocitos T. La acción del linfocito CD8 será la destrucción de las células diana. Mientras que la principal acción de los linfocitos CD4 será la producción de IL-2 e interferón gama, lo cual provocará una mayor producción de citocinas y así mediar la respuesta inmune. Los macrófagos producen por sí mismos algunas enzimas hidrolíticas, por lo cual actuaran como fagocitos transformándose a células gigantes multinucleadas.