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NICOLÁS PORCHAS MENDOZA
Según la biología, un virus
es un agente infeccioso microscópico que sólo puede multiplicarse dentro de las células de otros
organismos.
La definición del diccionario de la Real
Academia Española, virus se define como un organismo de estructura muy
sencilla, compuesto de proteínas y ácidos nucleídos, y capaz de reproducirse
solo en el seno de células vivas específicas, utilizando su metabolismo.
El primer virus conocido fue
el tabaco, descubierto por Martinus Beijerinck en1899, hoy en día se han descrito más de 5.000 tipos, y algunos
científicos afirman la existencia de millones de ellos.
Se encuentran en casi todos
los ecosistemas y son el tipo de entidad biológica más abundante.
No todos los virus provocan enfermedades, ya que mucho se pueden reproducir sin causar ningún daño al
organismo infectado. Sin embargo son representantes importantes de
evasiones magistrales de la respuesta inmune y por provocar graves inmunodeficiencias
como el VIH.
-
Envoltura lípida, se puede
encontrar en algunos virus y es una bicapa lipídica que
los rodea cuando se encuentran fuera de la célula
Los virus presentan una amplia
diversidad de formas y tamaños, desde
simples helicoides o icosaedros hasta estructuras más complejas. Son unas 100 veces más
pequeños que las bacterias. La mayoría de los virus estudiados tienen un
diámetro de entre 10 y 300 nanómetros.
Clasificación
En 1962, André Blof, Robert Horne y Paul
Tournier
fueron los primeros en desarrollar una forma de clasificación de los virus,
basada en el sistema. Este sistema basa la clasificación en filos, clases, órdenes, familias, géneros y especies. Por lo que fueron agrupados según sus propiedades
compartidas y el tipo de ácido nucleico
del que se compone su genoma.
Posteriormente
se formó Comité Internacional de Taxonomía de Virus, que desarrolló
el sistema de clasificación actual y escribió pautas que daban más importancia
a ciertas propiedades de los virus para mantener la uniformidad familiar. Un
sistema universal para clasificar los virus y una taxonomía unificada han sido
establecidos desde 1966. El 7 º Informe del ICTV formalizó por primera vez el
concepto de especie vírica como el taxón más bajo de una jerarquía ramificada
de taxones de virus.
La estructura de
esta clasificacion es la siguiente:
Orden (-virales)
Familia (-viridae)
Subfamilia (-virinae)
Género (-virus)
Especie (-virus)
En 2008 se
reconocieron cinco órdenes: los caudovirales, los herpesvirales, los mononegavirales, los nidovirales y los picornavirales. El
comité no distingue formalmente entre subespecies, cepas y aislamientos. En total, hay cinco órdenes,
82 familias, 11 subfamilias, 307 géneros, 2.083 especies y unos 3.000 tipos que
aún no han sido clasificados.
Existe otro tipo
de clasificación llamada Baltimore, por su creador David Baltimore, biólogo ganador del Premio Nobel. Este sistema es utilizado en conjunto con el ICTV
para la clasificación moderna de los virus. Se basa en el mecanismo de
producción de ARNm. El genoma de los virus puede ser monocatenario (ss) o
bicatenario (ds), de ARN o ADN, y pueden utilizar o no la transcriptasa
inversa. Además, los virus ARN monocatenarios pueden ser o positivos (+) o
negativos (-). Esta clasificación reparte los virus en siete grupos:
- I: Virus
dsDNA
- II: Virus
ssDNA
- III: Virus
dsARN
- IV: Virus
(+)ssRNA
- VI: Virus ssRNA-RT
- VII: Virus dsDNA-RT
El ciclo de multiplicación viral se define como la
serie de etapas secuenciales que transcurren desde el contacto inicial de un
virus con una célula huésped hasta la liberación a partir de la misma célula
infectada, de la progenie de nuevos viriones.
Adhesión
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El evento inicial en el ciclo de vida de un virus es la unión
del mismo con la célula huésped a través del proceso de adsorción. Esta unión
específica se establece entre una molécula presente en la membrana celular
(receptor) y una proteína externa del virión. Algunos receptores virales han
sido identificados y son en general carbohidratos, lípidos o proteínas de la
membrana plasmática.
Así, la susceptibilidad o resistencia de una célula a la
infección está determinada por la presencia o ausencia de receptores
específicos. La importancia de la carencia de receptores se demuestra
indirectamente porque es posible infectar exitosamente células no susceptibles
a algunos virus utilizando ácido nucleico desnudo (transfección).
La unión virus-célula ocurre en dos etapas: una primera unión
reversible por atracción electrostática, facilitada por la presencia de
cationes: la adsorción irreversible se produce cuando se establece la unión
polivalente virus-célula, ya que suele haber muchas copias de los receptores en
la célula y múltiple sitios de unión en el virión.
Penetración
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Una vez establecida la adsorción, los virus pueden entrar en
la célula a través de tres mecanismos diferentes: endocitosis mediada por
receptor, fusión con la membrana plasmática y traslocación a través de la
membrana plasmática.
Se acepta en la actualidad que los virus desnudos pueden
entrar en la célula por traslocación o por endocitosis mientras que los virus
envueltos penetran por endocitosis o por fusión.
En la endocitosis mediada por receptor el virus utiliza la
misma vía de entrada que emplean muchas macromoléculas fisiológicamente
importantes como nutrientes hormonas y factores de crecimiento. El virus absorbido a su
receptor va quedando encerrado dentro de invaginaciones de la membrana
plasmática recubiertas de una proteína llamada clatrina, que forman primero un
hueco recubierto y luego una vesícula. De este modo el virión intacto entra en
el endosoma. El pH ácido del endosoma (5 a 5,5) produce cambios
conformacionales en las proteínas del virión que permiten la fusión de la
membrana del endosoma con la membrana externa del virus y expulsan el genoma
viral al citoplasma celular para su libre expresión. (Ver virus de la gripe)
El mecanismo de fusión directa de la envoltura viral
con la membrana plasmática celular es utilizado por ciertos virus envueltos
como herpes y Paramixovirus. Estos virus poseen
en su envoltura glicoproteínas con capacidad de fusión independiente del pH, es
decir, que a un pH neutro ocurre la fusión a nivel de la membrana celular
liberando el genoma al citoplasma. A diferencia de la entrada por endocitosis,
en este caso en ningún momento se ven viriones intactos dentro de la célula.
Esta capacidad de fusión con membrana plasmática que tienen ciertos virus ha
permitido su utilización como agentes fusogénicos para la obtención de híbridos
celulares. (Ver virus del VIH)
Por último, algunos virus desnudos como Adenovirus parecen entrar
directamente a través de la membrana plasmática mediante un proceso de traslocación.
Desnudamiento/denudación
El
desnudamiento ocurre simultáneamente o después de la penetración y comprende la
eliminación de todas o parte de las cubiertas proteicas que rodean al ácido
nucleico viral, de manera de dejar expuesto dentro de la célula el genoma viral
desnudo o asociado a alguna enzima para que pueda expresarse. En algunos casos
sólo se remueve parte de la cápside viral y en esas condiciones el genoma
expresa sus funciones. Para otros virus complejos, como por ejemplo los
Poxvirus, el desnudamiento parece ocurrir en dos etapas: en la primera hay
remoción de ciertas cubiertas proteicas por enzimas celulares, parte del genoma
es tanscripto en esas condiciones y luego, en una segunda etapa, y a través de
una proteína codificada por el virus, se produce el desnudamiento total del
genoma.
En
general el desnudamiento es un proceso difícil de estudiar y establecer con
precisión sus características por la rapidez con que ocurre y la dificultad en
separarlo temporalmente de la penetración. Es por ello que se suele denominar internalización del virión al conjunto de ambos
eventos, penetración y desnudamiento.
Replicación del ácido nucleico viral
Virus con genoma de ADN: Los virus llevan a cabo la
duplicación de su ADN por medio de mecanismos y herramientas similares a los
empleados por la célula para replicar su material genético. La replicación del
ADN viral es generalmente semiconservativa, es decir cada cadena del ADN parental
se conserva y por apareamiento con las bases complementarias se duplica,
produciéndose como resultado final dos moléculas de ADN, cada una de las cuales
está formada por una cadena de ADN parental y una cadena sintetizada "de
novo".
Virus con genoma de ARN: A diferencia de lo que sucede con el
ADN, la replicación del ARN es un fenómeno único de los virus ya que la
maquinaria genética de la célula se basa exclusivamente en el uso del ADN como
templado (ADN-ADN o ADN-ARN). Por lo tanto, para la duplicación de su genoma,
así como acontecía para la síntesis de sus ARNm, los virus ARN deben
necesariamente aportar la enzima ARN polimerasa ARN dependiente.
Ensamblaje Maduración
Liberación
En las etapas tardías del
ciclo de multiplicación viral las moléculas de ácido nucleico y proteínas
virales sintetizadas en la célula infectada deben ensamblarse para formar los
nuevos viriones y salir al espacio extracelular para estar en condiciones de
infectar nuevas células. Este proceso de maduración y ensamble, también
denominado morfogénesis, comprende el armado de la cápside a partir de las
unidades estructurales y luego la formación del virión completo. El mecanismo
va a diferir en base a dos propiedades del virión: la estructura de la cápside
y la presencia o no de envoltura.
3 PARTE:
Inmunidad innata frente a
los virus
Los mecanismos principales
de la inmunidad innata frente a los virus son la inhibición de la infección por
los IFN de tipo 1 y la eliminación de las células infectadas por los linfocitos
NK.
Muchas
de las infecciones causadas por virus se asocian a la producción de IFN de tipo
1, por las células infectadas. Las vías bioquímicas que activan la síntesis de
IFN incluyen el reconocimiento del ARN y el ADN vírico por receptores de tipo toll endosómicos, y la activación de
cinasas citoplásmicas por el ARN vírico. Los sensores citoplasmáticos del virus
proporcionan vías de síntesis de IFN independientes de los RTT, estos sensores
incluyen ARN helicasas, como RIG-I (gen inducible de retinoides-I) y MDA-5 que
reconoce ARN sintetizados en células infectadas por virus.
Las
vías iniciadas por RTT y por sensores citoplásmicos convergen en la actividad
de proteína cinasas, que a su vez activan factores de transcripción que
estimulan la transcripción del gen del IFN. Los IFN de tipo I actúan inhibiendo
la replicación vírica en células infectadas y no infectadas induciendo un
estado antivírico. Una de las principales moléculas inducidas por los IFN es la
PKR, una proteína cinasas que se debe unir al ARNbc para ser activada y, por
tanto, sólo es funcional en las células infectadas por virus. La PKR inactiva
la síntesis proteínica, haciendo que las células infectadas mueran. Los
linfocitos NK destruyen las células infectadas por distintos virus, también
reconocen a las células infectadas en las que el virus anula la expresión de
CPH de la clase I.
Inmunidad inmunitarias
adaptativas frente a los virus
La inmunidad adaptativa
frente a las infecciones víricas depende de los anticuerpos, que bloquean la
unión del virus a la célula del huésped y su entrada en ella, y de los LTC, que
combaten la infección mediante la destrucción de las células infectadas.
Se
producen anticuerpos que sólo son eficaces frente a los virus durante la fase
extracelular de su ciclo vital. Los anticuerpos antivíricos actúan
fundamentalmente como neutralizantes para evitar la fijación del virus y su
penetración en las células del huésped, estos anticuerpos neutralizantes se
unen a los antígenos de la envoltura o cápside del virus. Además de la neutralización
los anticuerpos pueden opsonizar las partículas víricas y favorecer su
eliminación por los fagocitos. Los anticuerpos neutralizantes bloquean la
infección de las células por virus y su propagación de una célula a otra.
La
eliminación de los virus que residen en el interior de las células está mediada
por los LTC, que destruyen las células infectadas, la mayoría de los LTC
específicos para virus son los linfocitos TCD8+ que reconocen
antígenos víricos citosólicos. En algunas infecciones víricas, en especial por
virus no citopáticos, los LTC pueden producir lesiones hísticas.
4parte
Evasión de los mecanismos inmunitarios
por parte de los virus
En
su evolución, los virus han desarrollado numerosos mecanismos para evitar una
reacción inmunitaria por parte del huésped. Los virus son capaces de modificar
sus antígenos y dejan de ser un objetivo de las respuestas inmunitarias del
cuerpo humano, estos antígenos afectados son generalmente glucoproteinas de
superficie que son reconocidas por los anticuerpos. Los principales mecanismos
de variación antigénica son mutaciones puntuales y reorganización del genoma
del ARN, gracias a esto, un virus puede hacerse resistente a la inmunidad. En
ocasiones, hay tantos serotipos de un virus que la vacunación es ineficiente de
forma preventiva, pero pueden producirse vacunas con las proteínas víricas
invariables.
Algunos
virus inhiben la presentación de antígenos al CPH de clase I, dicha inhibición
bloquea la organización y la expresión de moléculas del CPH y la presentación
de los péptidos víricos, en consecuencia los LTC CD8 no pueden actuar. Los
linfocitos NK son una adaptación para la eliminación de células infectadas con
este tipo de virus. Así también hay virus que sintetizan moléculas que inhiben
la inmunidad innata y adaptativa, estos virus sintetizan moléculas que se
pueden unir a citocinas, o bien ser moléculas homologas a otras de la inmunidad
y funcionar como antagonistas de los moléculas propias. Se plantea la
posibilidad de que los virus se prepararon y se adaptaron para la colonización
al hombre.
Algunas
infecciones víricas crónicas se asocian al fallo de las respuestas de los LTC,
permitiendo la persistencia de los virus en el cuerpo, por la acción de los
linfocitos T inhibidores por la vía PD-1 que ayuda a mantener la tolerancia a
los antígenos propios. Los virus aprendieron a aprovechar mecanismos de
regulación inmunitaria. También hay virus que pueden infectar y eliminar o
inactivar las células inmunocompetentes como el VIH.
5 parte
Los virus son importantes en la biología molecular y
celular, ya que proveen de sistemas manipulables para la investigación de las
funciones celulares. El estudio y uso de virus ha tenido utilidad en campos
como la genética molecular, el procesamiento del DNA y RNA, en inmunología,
etc.
Los genetistas utilizan virus como vectores para la
introducción de genes dentro de células de estudio. Lo anterior es útil para
estudiar el efecto genómico, o para hacer que una célula produzca una sustancia
rara. Así también, en la viroterapia, se utiliza a los virus como vectores para
el tratamiento de diversas enfermedades, ya que se pueden programar para que
actúen sobre células diana específicas; actualmente muestra potencial en el
tratamiento cáncer y en la terapia génica. La expresión de proteínas
heterólogas por parte de los virus es la base para diversos procesos de
manufacturación que actualmente se han ido usando para la producción de varias
proteínas como antígenos y anticuerpos de vacunas.
Virus oncolíticos
Es un virus que infecta y lisa de manera preferente a las
células cancerígenas; pueden actuar tanto directamente destruyendo dichas
células, así como vectores para introducir/inducir la expresión de genes que
codifican proteínas anticancerígenas.
La mayoría de estos virus son fabricados para su
selectividad tumoral, pero algunos son de origen natural, como el Senecavirus.
Virosoma
Son mecanismos de entrega de fármacos, que consisten de una
vesícula de membrana monolaminar fosfolipídica (ya sea mono- o bi-capa), que
incorpora proteínas víricas que permiten la fusión de los virosomas con las
células diana. Estos pseudovirus no son capaces de replicar, pero son vesículas
activas de fusión puras.
En contraste con los liposomas, los virosomas contienen
ciertas glicoproteínas envolventes virales, hemaglutinina (HA) y neuraminidasa
(NA), intercaladas en la bicapa fosfolipídica. Su diámetro promedio circula
alrededor de los 150 nm. Los virosomas son escencialmente influenza-virus sin
nucleocápside ni material genético viral.
Fago-terapia
Consiste en el uso terapéutico de bacteriófagos para tratar
enfermedades bacterianas. Se desarrolló principalmente en la Unión Soviética
alrededor de 1920, pero actualmente no se encuentra aprobado como tratamiento
en ningún país aparte de Georgia. La fago terapia muestra muchas aplicaciones
potenciales en medicina, odontología, veterinaria y agricultura.
Los bacteriófagos son mucho más específicos que los
antibióticos, así que en teoría pudieran configurarse para no atacar tanto a
las células del organismo huésped como a aquellas bacterias benéficas, como
sería la flora bacteriana intestinal, lo cual reduciría la incidencia de
infecciones oportunistas. Tendría un alto índice terapéutico, ya que se esperarían
pocos o nulos efectos adversos, y tampoco generaría estrés sobre el hígado.
Como los fagos se replican in vivo,
una dosis efectiva tendría a ser pequeña. Sin embargo, dicha especificidad
también supondría una desventaja: un fago sólo mataría bacterias de cepas
específicas. Consecuentemente, mezclas de fagos se tendrían que aplicar para
aumentar las posibilidades de éxito, o pudiese en su defecto tomar y aislar la
bacteria objetivo para posteriormente encontrar/diseñar su bacteriófago
específico.
Actualmente se utilizan en infecciones bacterianas que no
responden a los antibióticos convencionales. Son más efectivos que los
antibióticos en aquellas bacterias que poseen un biofilm cubierto de una capa
de polisacárido, la cual los antibióticos difícilmente atraviesan. En occidente
no se ha aprobado su uso en humanos, pero sí se utilizan algunos agentes contra
Listeria para eliminar dichas
bacterias que contaminan alimentos.
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